La stimulation ovarienne

La stimulation pharmacologique des ovaires est actuellement l’une des plus fréquentes procédures dans le traitement de l’infertilité. Elle a pour objectif d’obtenir la maturation folliculaire et l’ovulation chez les patientes avec les troubles de ce processus. Les dernières années les indications pour la stimulation se sont répandues surtout à cause des procédures d’Assistance Médicale à la Procréation appliquées plus souvent. Le résultat d’une stimulation correcte est la grossesse aboutissant à l’accouchement. L'induction de l'ovulation en général expose à deux complications importantes : le syndrome d'hyperstimulation ovarienne et les grossesses multiples.

• Citrate de clomifène (CC)
• Gonadotrophines
• Pompe GnRH
• Stimulation ovarienne en vue de la fécondation extra-corporelle – fécondation artificielle

Le citrate de clomifène (CC)

Médicament pas cher, facile à appliquer sous forme des comprimés. Prescrit surtout :

• pour les femmes avec les troubles de la maturation folliculaire dûs à l’anomalie de la phase dépendant des gonadotrophines;
• pour les patientes préparées à l’insémination intra-utérine.

Le citrate de clomifène est un dérivé du triphénylochloroéthylène qui agit comme un antagoniste du récepteur oestrogène.Par son action anti-oestrogénique au niveau hypothalamique, CC supprime le feed-back négatif d’estradiol sur la sécrétion de LHRH. Cela provoque la sécrétion pulsatoire de LHRH et il stimule ainsi la sécrétion des gonadotrophines endogènes. L’effet de l’action du citrate de clomifène dépend du taux d’augmentation de la concentration des gonadotrophines . Sous le citrate de clomifène la concentration de FSH augmente de 50 – 60% au-dessus de la valeur basique observée chez la patiente.

On l’applique le plus souvent à partir du 2ème ou 3ème jour du cycle pendant 5 jours suivants en dose de 50 à 150 mg/jour. On doit faire l’échographie de contrôle et l’évaluation de la glaire cervicale le 10ème - 12ème jour du cycle. Le diamètre des follicules mûrs est de 16 – 20 mm et la concentration d’estradiol dans le sérum est de 200 – 300 pg/ml pour chaque follicule. La glaire doit être ”fertile”, la largeur de l’endomètre doit dépasser 8 – 9 mm. On reçoit la réponse positive dans 60 – 80% des cas. Le pourcentage de grossesses est de 20% par cycle dont 70% des grossesses sont obtenues dans les 3 premiers cycles du traitement. Aujourd’hui, on n’a pas l’indication pour appliquer le citrate de clomifène plus longtemps que pendant 6 cycles. Si le cycle est stimulé pour préparer l’insémination intra-utérine et lorsque la maturation des follicules est suffisante on doit provoquer le déclenchement de l’ovulation (le pic farmacologique) – une injection intramusculaire 5000 – 10000 IU hCG environ 36 heures avant l’insémination. Des effets secondaires pendant l’application de CC sont très rares et peuvent se présenter sous forme de: troubles de la vision, nausées,vomissements, sensibilité mammaire, bouffées de chaleur. Le risque de la grossesse double est d’environ 10% et de la grossesse triple d’environ 0,5%.

Les gonadotrophines

L’indication pour la stimulation de l’ovulation avec les gonadotrophines:

• troubles de l’ovulation provoqués par hypogonadisme hypogonadotrophique;
• patientes avec les troubles fonctionnels de système hypothalamique – hypophisaire chez lesquelles le traitement avec le citrate de clomifène n’a pas donné le résultat;
• patientes qualifiées pour les procédures du traitement de reproduction assistée.

L’application des gonadotrophines nécessite le dépassement du seuil de sensibilité des follicules à FSH parce qu’au-dessous d’une certaine concentration le follicule ne réagira pas par croissance. La stimulation doit être surveillée par un monitorage échographique et le contrôle de la concentration d’estradiol dans le sérum comme un indicateur de la fonction correcte du follicule. L’application des gonadotrophines augmente le risque de la croissance d’un grand nombre des follicules et en conséquence le risque de la grossesse multiple et/ou l’hyperstimulation. Les schémas du traitement appliqués le plus souvent: 75 – 150 unités le 6ème, 8ème, 10ème jour du cycle soit 75 unités du 6ème au 11ème jour du cycle. Le contrôle écographique et hormonal doit être effectué au moins 2 fois pendant le cycle (8 – 11 jour du cycle). Si le diamètre des follicules dépasse 16 mm et la concentration d’estradiol est de 200 – 300 pg/ml/follicule il faut provoquer un pic exogène LH en injectant 5000 – 10000 IU hCG par voie intramusculaire.

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Shéma classique
Aujourd’hui, à l’époque des agonistes et des antagonistes de la gonadolibérine ce protocole a perdu sa popularité. Vu les effets secondaires minimes, le dosage oral et surtout les frais de la stimulation, le citrate de clomifène était un bon médicament dans la stimulation de l’ovulation pour la FIV. Dans le protocole classique, on applique le citrate de clomifène d’habitude 2 fois par jour par voie buccale du 2ème au 6ème jour du cycle et les gonadotrophines (hMG soit rFSH) à partir du 6ème jour du cycle en dose de 150 UI/par jour. Le monitorage de l’ovulation commence dans le 9ème ou 10ème jour du cycle. Il faut terminer la stimulation par le déclenchement du pic d’ovulation pharmacologique avant la décharge de LH spontané.
Shéma court
La stimulation selon le protocole court consiste en l’utilisation de l’élevation du taux des gonadotrophines endogènes suite à l’application de l’agoniste GnRH.On commence le traitement par l’agoniste le 1er jour du cycle et on applique la même dose chaque jour, pendant 10 jours minimum.Dans les premiers jours son action réside d'abord en un effet "flare up" par libération importante d'hormones hypophysaires endogènes (FSH et LH). Puis, dans une seconde période en une désensibilisation de l’hypophyse cérébrale qui se manifeste par la baisse du taux de gonadotrophines, d’estradiol et de progestérone. Après avoir utilisé l'effet "flare up" nous commençons le traitement avec les gonadotrophines à partir du 3ème jour du cycle en dose 100 – 225 UI/par jour. Le nombre d’ampoules de gonadotrophines dépend du taux d’hormones au début du cycle spontané. On doit surveiller la stimulation tous les 2 jours à partir du 8ème jour du cycle ( 5ème jour du traitement avec les gonadotrophines). Quand la taille des follicules dépasse 16 mm de diamètre et le taux d’estradiol par 1 follicule dominant est de 200 – 300 pg/ml, il faut arrêter la stimulation. On obtient la maturation des ovocytes par le pic d’ovulation pharmacologique qui consiste en l’injection d’hCG en dose de 5000 soit 10000 IU. La ponction ovocytaire doit donc se faire 34 à 38 heures après l'injection d'HCG.À l’heure actuelle ce protocole est utilisé plus rarement que le protocole long (moins de grossesses obtenues). Mais comme les frais de la stimulation sont moins élevés – on utilise moins de gonadotrophines – le protocole court est utilisé surtout dans les pays où les procédures de la fécondation extra corporelle ne sont pas prises en charge par la sécurité sociale.
Shéma long
Dans le protocole long, on commence le traitement avec les gonadotrophines après la désensibilisation complète de l’hypophyse cérébrale qui est obtenue par l’utilisation de l’agoniste du GnRH sous forme de dépôt au premier jour du cycle ou sous forme qui agit court au 21ème jour. On confirme le blocage de l’hypophyse cérébrale par le taux d’estradiol (<50pg/ml) et par l’échographie. On obtient le blocage après environ 14 jours. La dose initiale des gonadotrophines dépend du taux d’hormones au début du cycle spontané. La dose la plus courante est de 100 – 225 UI. On doit surveiller la stimulation par un monitorage tous les deux jours à partir du 6ème jour du traitement avec les gonadotrophines. Quand la taille des follicules dépasse 16 mm et le taux d’estradiol est de 200 – 300 pg/ml on déclenche le pic d’ovulation par l’injection d’hCG. La ponction des ovocytes doit se faire 34 – 38 heures après l’injection d’hCG.À l’heure actuelle le schéma long de la stimulation ovarienne est le plus fréquent. L’effet secondaire – la chutte du taux d’estrogènes peut engendrer le syndrome climatérique chez la patiente. Une variante du protocole long avec l’agoniste à partir du 21ème jour du cycle donne la possibilité potentielle du traitement avec ce médicament dans le stade précoce de la grossesse.